Universidad
Politécnica de Madrid

El papel fundamental de las conexinas en la regeneración celular

Un equipo multidisciplinar del que forman parte investigadores de la UPM logra avances en el conocimiento de las funciones de estas proteínas y su implicación en varias enfermedades.

05.05.14

Las conexinas son una familia de proteínas cuya función es establecer puentes de comunicación entre las células. Los canales de conexinas están ampliamente distribuidos por todos los tejidos y órganos y su papel resulta esencial para el funcionamiento de nuestro organismo. Por ejemplo, sin conexinas resultaría imposible la transmisión del impulso cardiaco que origina la contracción del corazón; tampoco la comunicación rápida entre las neuronas del cerebro ni la propagación de los impulsos nerviosos. La alteración o disfunción de estas proteínas por mutaciones pueden ser causa de importantes enfermedades que afectan al sistema nervioso, cardiovascular y auditivo.

Un equipo multidisciplinar, del que forman parte investigadores del Centro de Tecnología Biomédica (CTB) de la Universidad Politécnica de Madrid (UPM), con Daniel González-Nieto a la cabeza, ha comprobado el papel fundamental que desempeñan las conexinas en la regeneración  de las células sanguíneas tras la quimioterapia. También ha identificado la importancia de la conexina 43 en el proceso de migración de las células madre hematopoyéticas durante el trasplante de médula ósea.

Los avances de este equipo, en el que figuran el neurofisiólogo Luis C. Barrio (de la Unidad de Neurología Experimental del hospital Ramón y Cajal) y los genetistas Jesús Molano y Paloma Martínez (Unidad de Genética Molecular del hospital La Paz), han permitido ampliar el conocimiento de la función de las conexinas y su implicación en varias enfermedades. El grupo también colabora con neurólogos y pediatras, e investigadores de otros centros nacionales e internacionales a través del proyecto Consolider  The Spanish Ion Chanel Initiative.

Identificación de una nueva función biológica de las conexinas

Este equipo de investigación ha sido pionero en determinar que los precursores de los canales intercelulares, los hemi-canales, pueden ser funcionales y permitir  la comunicación de la célula con el medio extracelular en condiciones fisiológicas. La actividad de los hemi-canales está estrictamente regulada por el potencial de membrana celular (voltaje de membrana) o por la concentración de iones divalentes como el calcio. Estos mecanismos de regulación son esenciales para la transmisión de información celular y juegan un papel fundamental en la activación de mecanismos tan sofisticados como la audición o la locomoción. Recientemente, también han descubierto que los hemi-canales de la conexina 36 son importantes reguladores de la secreción de insulina, una hormona secretada por el páncreas que regula los niveles de glucosa en la sangre. Mediante prácticas de ingeniería genética con ratones han comprobado que cuando dichos hemi-canales se eliminan, se vuelven intolerantes a la glucosa, como ocurre en los pacientes diabéticos.

Según revela González-Nieto, en su estudio sobre las conexinopatías han podido observar con notable interés cómo los hemi-canales pueden tener funciones antagónicas, es decir, mediando efectos tanto protectores como inductores de la muerte celular. Por ejemplo, en el caso de la conexina 37 se ha descrito que los hemi-canales tienen un efecto de protección contra la aterosclerosis. De hecho, se han identificado mutaciones en la conexina 37 en pacientes con desarrollo temprano de ateroesclerosis y elevado riesgo de enfermedad cardiovascular.

Patologías cerebrales

“En el caso del ictus, una de las principales causas de mortalidad y discapacidad en la población general, se ha demostrado que los hemi-canales de panexinas (proteínas similares a las conexinas) contribuyen a la muerte celular durante la isquemia cerebral (déficit de oxígeno y nutrientes)”, señala el investigador del CTB. “En otras palabras, la falta de oxígeno promueve una mayor activación de hemi-canales, cuya apertura se produce sin ningún tipo de control, y esto provoca una mayor muerte neuronal y una mayor extensión del área infartada en el cerebro”.

Profundizar en el papel de los hemi-canales durante la isquemia cerebral es uno de los retos de los investigadores. “Actualmente estamos utilizando inhibidores selectivos de hemi-canales con el objetivo de reducir el área de penumbra isquémica y, en consecuencia, disminuir la severidad del ictus. Estamos en los primeros pasos, pero nuestro objetivo final, al igual que el de otros grupos en este campo, es encontrar vías de solución terapéuticas para esta enfermedad. Afortunadamente nuestra investigación actual está financiada por el programa NEUROTEC de la Comunidad de Madrid, pero no es suficiente y obviamente necesitamos contar con más recursos”.

González-Nieto, con formación española y estadounidense, lleva más de más de 15 años dedicado al estudio de los canales de conexinas. En alguno de esos años colaboró,  junto al José A. Cancelas,  en el Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, donde utilizaron modelos de animales modificados genéticamente, deficientes en conexinas. “Este tipo de estrategias, muy habituales en experimentación biomédica, permitien entender la contribución de una conexina específica a una determinada función biológica”.

El investigador del CTB considera que una de sus mayores aportaciones en  el campo de la comunicación intercelular por conexinas fue el hallazgo, junto al Luis Barrio, de que la principal proteína que permite la comunicación eléctrica entre las neuronas del cerebro de los vertebrados (incluido el ser humano), la conexina 36, se encuentra estrictamente regulada por el pH. Este hallazgo podría ser fundamental para entender cómo se desarrollan ciertas patologías del cerebro como, por ejemplo, la epilepsia (GONZALEZ-NIETO y col., 2008, PNAS).

Mutaciones en los genes de las conexinas

En los últimos tiempos se ha descubierto que existe un gran número de enfermedades asociadas a disfunción de los hemi-canales de conexinas. “Es aquí donde resulta tan importante conocer a nivel básico los mecanismos moleculares y celulares alterados que subyacen en algunas patologías”, explica González-Nieto. “Esto siempre es un prerrequisito para avanzar en un posible tratamiento terapéutico de los pacientes. Esa es la razón en la que se basa nuestra investigación: conocer con más profundidad el papel que desempeñan las conexinas en los tejidos y órganos en los que se expresan y actúan. Lamentablemente, para muchas conexinopatías todavía no hay  tratamientos eficaces en la actualidad”.

Sordera hereditaria

Los estudios realizados han servido para comprobar que el origen de algunas enfermedades provienen de mutaciones de los genes que codifican las conexinas. Por ejemplo, una de las principales causas de sordera hereditaria se debe a una función anómala de la conexina 26 en las células de soporte de la cóclea que desarrollan un papel fundamental en el proceso de transducción neurosensorial durante la audición.

Otro grupo de patologías en el que este grupo investiga activamente está relacionado con el papel que desempeñan varias conexinas en el mantenimiento de la integridad de la mielina, la envoltura que rodea a las fibras nerviosas y que es clave para la conducción de impulsos nerviosos. En la actualidad, ya han identificado varias mutaciones en los genes de las conexinas en pacientes con alteraciones graves de la mielina que originan enfermedades neurológicas muy discapacitantes.