La respuesta de las bacterias ante los antibióticos inspira una herramienta para la sincronización de la expresión genética

Investigadores del CBGP-UPM-INIA presentan un sistema sintético inspirado en la respuesta de las bacterias a los antibióticos que permite sincronizar la expresión génica en comunidades eucariotas complejas. Sus aplicaciones podrían extenderse a la producción de fármacos o al control de ecosistemas microbianos.

26.07.2021

La sincronización es un fenómeno que se encuentra en innumerables aspectos de la naturaleza. Los sistemas complejos, como las redes sociales y ecológicas y los cronometradores biológicos, muestran un comportamiento coherente en todas las escalas. Además, la sincronización es fundamental para nuestra función cerebral, la estabilidad de las interacciones sociales e incluso la supervivencia de ecosistemas enteros porque asegura el equilibrio en un entorno a menudo desafiante.

Por todo ello este fenómeno ha atraído durante mucho tiempo la atención de los bioingenieros, centrados en el diseño de estrategias inteligentes basadas en la biología sintética y capaces de coordinar sistemas de vida complejos para aplicarlos en usos biotecnológicos, industriales y terapéuticos. Así, en los últimos años, se han realizado grandes esfuerzos para  diseñar la sincronización dentro y entre comunidades bacterianas usando para ello "biopíxeles" genéticos similares los de la displasia y la muerte celular coordinada, entre otros. Sin embargo, la ingeniería de la dinámica sincrónica en sistemas eucariotas complejos sigue siendo un reto para los investigadores.
Ahora, un equipo de investigadores del CBGP-UPM-INIA ha desarrollado un sistema sintético inspirado en la respuesta de las bacterias a los antibióticos que permite sincronizar la expresión génica en comunidades eucariotas complejas.

En el trabajo, publicado en la revista Nature Communications  los investigadores del CBGP aprovecharon una estrategia bacteriana para la respuesta al estrés antibiótico para construir sistemas sintéticos mínimos en la levadura Saccharomyces cerevisiae, capaces de sincronizar células eucariotas individuales en un entorno dinámico.

Figura 2: Mecanismo de interruptor ON-OFF a nivel de estructura que subyace bajo la dinámica de las proteínas. 

“Implementamos un sistema de tres componentes; dos represores transcripcionales de la familia bacteriana de resistencia a múltiples antibióticos y un marcador verde fluorescente desestabilizado para la medición directa de las respuestas celulares”, explica Krzysztof Wabnik, investigador del GBGP y uno de los autores del trabajo. “Primero, demostramos que los represores diseñados responden a señales químicas mediadas por las principales hormonas vegetales auxina y ácido salicílico. A continuación, combinamos técnicas de microfluídica en un chip y de microscopía para registrar la respuesta celular in vivo en un entorno controlado con precisión en presencia de ritmos de fitohormonas”, añade.

Una sincronización resistente

Los experimentos revelaron una sincronización robusta no solo dentro de colonias individuales sino entre poblaciones de células completas con solo un 2% de error.

“Atraídos por este fenómeno, estudiamos la dinámica molecular de estas proteínas para investigar los orígenes potenciales de la robusta sincronización observada in vivo. Nuestro análisis indica un supuesto mecanismo de interruptor ON-OFF a nivel de estructura que podría proporcionar un desfase de tiempo entre entrada y salida requerido para contrarrestar el ruido de fondo. Este mecanismo permite la coordinación robusta del comportamiento en una comunidad microbiana. Esto es esencial para numerosas aplicaciones en industria y biotecnología”, continúa el investigador.

Los investigadores constataron también que el nivel de sincronización depende de la frecuencia de los estímulos químicos y   estudiaron  si la sincronización podría mejorarse incorporando un cierto grado de retroalimentación al sistema.

Los resultados fueron testados también a nivel de laboratorio. “Creamos un microambiente hostil ocupado por dos cepas de levadura hermanas que solo difieren en la salida esperada (una que produce proteína informadora y la otras toxinas potentes). Los experimentos revelaron el mantenimiento temporal de la sincronización entre las poblaciones sensibles a las toxinas, lo que sugiere que este mecanismo puede ser resistente a condiciones ambientales muy duras. Las bacterias pueden utilizar una estrategia similar al lidiar con el estrés de los antibióticos, destacando un principio de diseño subyacente a este mecanismo de sincronización”.

Para los investigadores la importancia de este trabajo radica en que su estrategia de sincronización  pueda llegar a aplicarse a otros eucariotas como animales o plantas y extender su uso a campos  de la biología sintética, incluido el control de la producción en los biorreactores industriales y la producción y liberación de terapias y vacunas.

Pérez-García, S., García-Navarrete, M., Ruiz-Sanchis, D. et al. Synchronization of gene expression across eukaryotic communities through chemical rhythms. Nat Commun 12, 4017 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24325-z